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Full text of "USPTO Patents Application 09804625"

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J 



Europafsches Patentamt 
European Patent Office 
Office europ6en des brevets 



m) Veroffentlichungsnummer: 0 241 809 

B1 



europAische patentschrift 



@ Verdffentlichungstag der Patentschrift: 

@ Anmeldenummer: 87104818.7 
@ Anmeldetag: 01.04.87 



Intel.': A61K 31/13 



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Synergistlsche Kombination von Amantadin und Selegflin. 



Priorit&t: 16.04.86 DE 3612702 



@ Verdffentlichungstag der Anmeldung: 
21.10.87 Patentblatt 87/43 



Bekanntmachung des Hinweises auf die Patenterteilung: 
08.08.90 Patentblatt 90/32 



Benannte Vertragsstaaten: 

ATBECH DEESFR GBGR rrULUNLSE 



Entgegenhaltungen: 
DE-A-2253130 



o 

CO 

O Anmerkung: Innerhalb von neun Mohaten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung des europaischen 
Patents im Europaischen Patentblatt kann jedermann beim Europfiischen Patentamt gegen das erteilte europaische Patent 
1^ Einspruch einlegen. Der Einspruch ist schrtttiich einzureichen und zu begrOnden. Er gilt erst als eingelegt. wenn die 



Patentinhaber: ASTA Pharma Aktlengesellschaft, 
Welsmullerstrasse45, D-6000 Frankfurt am Main 1(DE) 



£rfinder: Reischig, Dirk, Dr., Mittlerer Reisberg 15, 
D-6380 Bad Homburg(DE) 
Erfinder: Hettche, Helmui Dr., Buchratnweg 65, 
D-6050 Offenbach(DE) 

Erfinder: Brade, Wolfgang, Dr., Im Baumgerten 2, 
D-6393Wehrhetm4{DE} 



Ul 



Einspruchsgebuhr entrichtet worden ist (Art, 99|1) Europaisches PatentObereinkommen). 

ACTORUM AG 



1 



EP0 241 809 B1 



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Beschreibung 

Amantadin ist ein Virusstatikum sowie ein Anti- 
Parkinsonmittel. 

Die chemische Bezeichnung ist 1-Amino-adamantan. 

Selegilin ist ein Antidepressivum sowie ein Appe- 
titzOgier. Die cliemische Bezeichnung ist N-(2- 
PhenylisopropyI)-N-methyl-N-propin-{2)-yl-amin. 

Es wurde nun gefunden. daB die Wirkung des 
Amantadine und seiner Saize Qberraschenderweise 
durch Kombination mit Selegilin Oder Salzen des Se- 
legilins synergistiscli gesteigert wird. 

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung ei- 
nes verbesserten Arzneinnittels zur Betnandlung 
des Parkinsonismus. 

Die Erfindung betrifft die Kombination der Wirk- 
stoffe Amantadin und Selegilin. wobei diese Wirk- 
stoffe auch in Form ihrer SaIze mit pliysiologisdi 
unbedenkiichen SSuren vorliegen konnen. Die in 
der Beschreibung und in den Patentanspruchen an- 
gegebenen Gewichtsmengen beziehungsweise Ge- 
wichtsteile beziehen sich jeweils auf die reinen 
Wirkstoffe, das heiBt nicht auf SaIze dieser Wirk- 
stoffe. 

Amantadin und Selegilin werden vorzugsweise 
als Saureadditionssaize verwendet. wobei insbe- 
sondere die SaIze mit HalogenwasserstoffsSuren 
(zum Beispiel das Hydrochlorid) oder organischen 
Sauren (zum Beispiel das Citrat) in Frage kommen. 

Die erfindungsgemaBe Kombination zeigt bei- 
spielsweise bei der Parkinsonschen Krankheit ei- 
nen uberraschenden Synergismus der Wirkung, die 
gegenOber der Wirkung des reinen Amantadins syn- 
ergistisch gesteigert ist Das Selegilin allein besitzt 
demgegenflber nahezu keine Antiparkinsonwirkung. 

Als Versuchsmodell fOr eine Antiparklnson-Wir- 
kung kann zum Beispiel folgendes in Frage kommen: 

Tierversuche; 

Die Substanzen. die als Antiparkinsonmittel in 
Frage kommen, werden anhand der Erhohung der 
Dopamin-Konzentration beziehungsweise des 
Dopamin-Umsatzes (zum Beispiel Dopamin zu 
DOPAC = 3,4-Dihydroxyphenylessigsaure bezie- 
hungsweise Dopamin zu Homovanillinsaure = 3-Me- 
thoxy-4-hydroxyphenylessigsaure) im Striatum 
(Gehimbereich im extrapyramidalen motorischen Sy- 
stem; Bezeichnung fur einen Teil der basaien 
Stammganglien) von mongolischen SpringmSusen 
uberpruft. Die praparierten Striatumproben werden 
auf Dopamin mittels HochdruckflOssigkeitschroma- 
tographie (HPLC-ESA-ECD; siehe Felice et al, J., 
Neurochemistry 31 (1 978) Seite 1 461 ) und auf Homo- 
vanillinsaure und DOPAC mittels Hochdruckflus- 
sigkeitschromatographie (HPLC-BAS-ECD; siehe 
Sperk, J. Neurochemistry 38 (1982) Seite 840) ana- 
[ysiert. Dabei werden Versuchstiere beiderlei Ge- 
schlechts ausgewahit mit einem Gewicht von 70 - 80 
9- 

Die Substanzen werden den Tieren intraperitoneal 
(in die Bauchhohle) in Konzentrationen von 0.8 - 
200 mg Setegininhydrochlorid pro ml beziehungswei- 
se 3 - 40 mg Amantadinhydrochlorid pro ml injiziert. 
Gruppen von jeweils 5 Mausen erhalten jeweils 



Amantadindosen von 0,5 - 400 mg/kg. beispielswei- 
se 1 - 100 mg/kg und Selegiiindosen von 0,04 - 200 
mg/kg. beispielsweise 0,1 - 50 mg/kg zur Ermittlung 
der ED 50-Werte. 

5 Fur die Ermittlung des synergistischen Effektes 
werden jeweils verschiedene Bruchteile bezie- 
hungsweise Vielfache (zum Beispiel vom 0,01 -fa- 
chen bis zum 2-fachen) der Selegilin-ED 50-Dosis 
kombiniert. Zu verschiedenen Zeiten (beispiels- 

10 weise nach 0.5 - 6 Stunden) nach Applikation der 
Einzelsubstanzen beziehungsweise der Kombina- 
tion der Einzelsubstanzen werden die Tiere getotet 
und die Striatum-Proben entnommen. 
Mittels HPLC wird der Gehalt der homogenisier- 

15 ten Proben an Dopamin, DOPAC und Homovanillin- 
saure bestimmt. 

Ein synergistischer Effekt kann sich dadurch 
zeigen, daB die Werte fOr Dopamin. DOPAC und 
Homovanillinsaure gegenOber den Werten bel Gabe 

20 der Einzelsubstanzen erhSht sind. 



Untersuchungsmethodik am Menschen: 

gg Der Effekt der Antiparkinson-Wirkung wird bei- 
spielsweise nach Webster, D.D., Med. Treat. 
(N.Y.) 5. 257 - 282 (1968) festgestellt. Hierbei wer- 
den nach Applikation der Monosubstanz Amantadin 
beziehungsweise der Kombination die verschiede- 
nen Symptome zugeordnet und gewichtet: 

1 . verlangsamte Motorik der H§nde 

2. Rigor (Erh6hung des Muskeltonus) 

3. vomubergebeugte Haltung 

4. Mitschwingen der oberen Extremitaten 

5. Gang 

6. Tremor (Zitlern) 

7. Gesichtsausdruck 

8. Seborrhoe 

9. Sprache 

10. Selbstandigkeit. 

Eine Antiparkinson-Wirkung ist dann vorhanden, 
wenn die Summe der sich aus der Webster-Skala er- 
gebenen Werte (der sogenannte disability-score) 
gegenOber dem Ausgangswert ohne Medtkation er- 
niedrigt ist (< 30). Der synergistische Effekt der 
Kombination ergibt sich dadurch, daB bei zusatzli- 
cher Verwendung von Selegilin die Summe des disa- 
bility-scores gegenOber derjenigen, die bei alleini- 
ger Anwendung von Amantadin ^rreicht wurde, 
niedriger ist und/oder die Dauer der Wirksamkeit 
des Amantadins verlSngert wird. 

Die synergistische Wirkungssteigerung am Men- 
gg schen ist besonders ausgeprSgt, wenn in der Kombi- 
nation mindestens 20 mg Amantadin und mindestens 
1 mg Selegilin vorliegen. 

Synergistischer Effekt bei der Anwendung der er- 
60 findungsgemaBen Kombination in den Fruhstadien 
des Morbus Parkinsons: 

Eine mdglichst fruhzeitige Verabreichung des 
Monoaminoxidase-B-Hemmers Selegilin ist aus 
65 Grunden der Progressionshemmung der Erkran- 



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kung sinnvoli. Da Selegilin allein keine ausreichen- 
de Wirkung in Bezug auf Besserung der Parkinson- 
Symptomatik aufweist, zeigt sich Oberraschend, 
daB nach gleichzeitiger Qabe von Amantadin des- 
sen Wirksamkeit synergistisch gesteigert wird 
(Erniedrigung des Webster-Summen-course). Da- 
mit wird dem Patienten erstmals eine Therapiemog- 
lichkeit in der FrQhpliase seiner Erkrankung er5ff- 
net, die das Fortschreiten des Morbus Parkinsons 
verlangsamt, die Gesamtsymptomatik zufriedenstel- 
lend bessert und gleichzeitig die Nebenwirkungsra- 
te erstaunlich gering h§lt. 

Synergistischer Effekt der erfindungsgemaBen 
Komblnation bei krisenliaften Verschlechterungen 
des Morbus Parkinsons: 

Die relativ tangsam einsietzende Besserung der 
akinettschen Krise nach intravenoser Gabe von 
Amantadin konnte Oberrascliend durch Zugabe von 
Selegilin beschleunlgt werden. Die danach beo- 
bactitete Wirkung ist ausgepragter und langer an- 
haltend ais nach alleinlger Gabe der Einzetkom- 
ponenten. 

Fur die erfindungsgemaBen Kombinatlonen kom- 
men zum Betspiel folgende tndikationen in Betracht: 
Morbus Parkinson in aiten Krankheitsstadien, De- 
pressionen, Narkoiepsie, Himorganisches Psy- 
chosyndrom. 

Die Tagesdosen der erfindungsgemaBen Kombi- 
nation bestehen zum Beispiel aus 20 bis 4000 mg, 
vorzugsweise 50 bis 3000 mg und insbesondere 1 00 
bis 2000 mg Amantadin und 1 bis 250 mg, vorzugs- 
weise 3 bis 200 mg, insbesondere 4 bis 150 mg Sele- 
gilin. 

Die Tagesdosen konnen in Form einer einmailgen 
Verabreichung der gesamten Menge Oder in Form 
von 1 bis 5, Insbesondere 1 bis 4 Teitdosen pro Tag 
eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabrei- 
chung 1 bis 3 mal, insbesondere 1 bis 2 mal taglich be- 
vorzugt Beispielsweise betragt die bevorzugte Do- 
sis fur die Kombination von Amantadin und Selegilin 
vorzugsweise 100 bis 400 mg Amantadin und 4 bis 
30 mg Selegilin 1 bis 3 mal taglich. Insbesondere be- 
tragt diese Dosis etwa 250 mg Amantadin und etwa 
1 0 mg Selegilin 1 bis 3 mal taglich. 

Amantadin und Selegilin liegen in einer Dosie- 
rungseinheit beispielsweise in folgendem Gewlchts- 
verhaltnis vor: 

1 Gewichtsteil Selegilin wird zum Beispiel mit 0.4 - 
800 Gewichtsteilen Amantadin, vorzugsweise 1 Ge- 
wichtsteil Selegilin mit 1,2 - 200 Gewichtsteilen 
Amantadin, insbesondere 1 Gewichtsteil Selegilin mit 
3,3 - 100 Gewichtsteilen Arhantadin kombiniert. 

Beispielsweise lassen sich fur die Kombination 
20 - 800 mg Amantadin und 1 - 50 mg Selegilin, vor- 
zugsweise 50 - 600 mg Amantadin und 3 - 40 mg Se- 
legilin, insbesondere 100 - 400 mg Amantadin und 4 - 
30 mg Selegilin, speziell 200 - 300 mg Amantadin 
und 5 - 1 5 mg Selegilin leicht zum Arzneimittel formu- 
lieren. 

Diese zuvor angegebenen Gewichtsmengen gel- 
ten nur fur homogene Mischungen von Amantadin 
und Selegilin (zum Beispiel Suppositorien oder Ein- 
schichttablette). Bei anderen Formulierungen, zum 



Beispiel Kapsein und Zwelschichttabletten, kdnnen 
die Komponenten naturllch auch in anderen Ge- 
wichtsmengen zusammen kombiniert werden. 

Die Dosierungseinheit der erfindungsgem&Ben 
Kombination kann beispielsweise enthalten; 

a) Bei peroralen Arzneiformen: 

20 - 800 mg Amantadin, vorzugsweise 50 - 600 mg, 
insbesondere 100 - 400 mg Amantadin und 1 - 50 mg, 
vorzugsweise 3-40 mg, insbesondere 4 - 30 mg 
Selegilin. 

Diese Dosen kdnnen beispielsweise 1 bis 5, vor- 
zugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis. 3 mal tSglich 
verabreicht werden. 

b) Bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel 
intravends, intramuskul§r): 

20 - 800 mg Amantadin, vorzugsweise 50 - 600 mg, 
insbesondere 100 - 400 mg Amantadin und 1-50 mg, 
vorzugsweise 3-40 mg. insbesondere 4 - 30 mg 
Selegilin. 

Diese Dosen konnen beispielsweise 1 bis 5, vor- 
zugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mal taglich 
verabreicht werden. 

c) Bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen 
Appiikation: 

20 - 800 mg Amantadin, vorzugsweise 60 - 600 mg, 
insbesondere 1 00 - 400 mg Amantadin und 1 - 50 mg, 
vorzugsweise 3-40 mg, Insbesondere 4 - 30 mg 
Selegilin. 

Diese Dosen konnen beispielsweise 1 bis 5, vor- 
zugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mal taglich 
verabreicht werden. 

d) Bei Arzneiformen zur Appiikation auf die Haut 
und Schleimhaute (zum Beispiel als L5sungen, Lotio- 
nen, Emulsionen, Salben, Pflaster und so weiter): 

20 - 800 mg Amantadin, vorzugsweise 50 - 600 mg, 
insbesondere 100 - 400 mg Amantadin und 1-50 mg. 
vorzugsweise 3-40 mg, Insbesondere 4 - 30 mg 
Selegilin. 

Diese Dosen konnen beispielsweise 1 bis 5, vor- 
zugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mal taglich 
verabreicht werden. 

Selbstverstandlich kdnnen auch galenische Zu- 
bereitungen hergestellt werden, welche die oben an- 
gegebenen Dosierungseinheiten 2 bis beispielswei- 
se 6 mal enthalten. 

Die oben angegebenen Dosen und Gewichtsteile, 
die sich auf die Anwendung am Menschen bezie- 
hen, sind Jewells bezogen auf die freien Basen. 

Die akute Toxizitat der erfindungsgemaBen Kom- 
bination an der Maus (ausgedruckt durch die LD 50 
mg/kg; Methode: Litchfield und Wilcoxon, J. Phar- 
macol, Exper. Ther. 95 : 99, 1 959) liegt beispielswei- 
se fur die Kombination Amantadin XHCI-Salz) und 
Selegilin (HCI-Salz) (Gewichtsverhiltnis 10 : 1) bei 
oraler Applikatron zwischen 600 - 700 mg/kg. 

Die erfindungsgemSBe Kombination ist zur Her- 
stellung pharmazeutischer Zusammensetzungen 
und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen 
Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel 
enthalten als Wirkstoff die erfindungsgemiBe Kom- 
bination in einer Formulierung. Die Einzelwirkstoffe 
der Kombination konnen aber auch in jeweils ge- 
trennten Formulierungen vorliegen, wobei die be- 



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rehs angegebenen Wirkstoffmengen jeweils fur die 
betreffende Dosierungseinheit verwendet werden. 
Die Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombl- 
nation liegen gegebenenfalis In Mischung mtt ande- 
ren pharmakologisch beziehungsweise pharmazeu- 
tisch wirksamen Stoffen vor. 

Die Hersteliung der Arzneimittet erfolgt in be- 
kannter Weise. wobei die bekannten und ubiichen 
pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige Qbii- 
che TrSger- und Verdunnungsmlttel verwendet wer- 
den kSnnen. 

Als derartige Triger- und Hilfsstoffe kommen zum 
Beispiel solche Stoffe. In Frage, die In folgenden Li- 
teraturstellen als Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kos- 
metik und angrenzende Gebiete empfohien bezie- 
hungsweise angegeben sind: Ullmanns EncyklopS- 
die der technischen Chemie. Band 4 (1953), Seite 1 
bis 39; Journal of Pharnriaceutica! Sciences. Band 
52 (1963), Seite 918 u.ff., 

H.v.Czetsch-Llndenwald, Hijfsstoffe fOr Pharma- 
zie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 
1961, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der 
Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angren- 
zende Gebiete Cantor KG, Aulendorf in Wurttem- 
berg 1981. 

Beispiele hierfur sind Gelatine, naturliche Zucker 
wie Rohrzucker oder Milchzucker. Lecithin, Pektin, 
Starke (zum Beispiel Maisstarke), Cyclodextrine 
und Cyclodextrlnderivate, Polyvlnylpyrrolidon. Ge- 
latine, Gummi arabicum, AlginsSure, Tylose, Talkum, 
Lycopodlum, KieselsSure (zum Beispiel kolloidale), 
Cellulose. Cellulosederivate (zum Beispiel Cellulo- 
seether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen 
teilweise mit niederen ges^ttigten aliphatlschen Al- 
koholen und/oder niederen gesattigten altphati- 
schen Oxyalkoholen verethert sind. zum Beispiel 
Methyloxypropylcellulose, l^ethylcellulose, Hy- 
droxypropylmethylcelluiose, Hydroxypropylmethyl- 
cellulosephthalat), Stearate, Magnesium- und Cal- 
ciumsalze von FettsSuren mit 12 bis 22 C-Atomen. 
insbesondere der gescittigten (zum Beispiel Steara- 
te), Emulgatoren. Ole und Fette, insbesondere 
pflanzliche (zum Beispiel Erdnussol, Rhizinusdl, 
Olivenol, Sesamol, Baumwollsaatol, Maisdl, Weizen- 
keimdl, Sonnenblumen samendl, Kabeljau-Leberdt, 
Mono-, Di- und Triglyceride von gesattigten Fett- 
sauren Ci2Hs402 bis C1SH36O2 und deren Ge- 
mische), pharmazeutisch vertragliche ein- oder 
mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Poly- 
ethylenglykole sowie Derivate hiervon. Ester von 
aliphatischen gesattigten oder ungesattigten Fett- 
sauren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 
C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 
bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie 
Glykolen. Glycerin, Diethylenglykol, Pentaerythrit, 
Sorbit Oder t^annit, die gegebenenfalis auch ver- 
ethert sein konnen. Ester der Citronensaure mit pri- 
maren Alkoholen und Essigsaure, Benzylbenzoat, 
Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylat- 
kohol, Polyglykolether mit Ci-Ciz- Alkoholen, 
Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate. Ethylcarbo- 
nate, Silicone (insbesondere mittelviskose Polydi- 
methylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbo- 
nat, Calciumphosphat, Natriumphosphat und Ma- 
gnesiumcarbonat. 



Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Stoffe in 
Frage, die den Zerfait bewirken (sogenannte 
Sprengmittel) wie: 

quervernetztes Polyvlnylpyrrolldon, Natrium- 

5 carboxymethytst&rke, Natriumcarboxymethylcellulo- 
se Oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls kfinnen 
bekannte Hullstoffe verwendet werden wie zum Bei- 
spiel Polyacryls§ureester oder Celluloseether. 
Zur Hersteliung von Ldsungen kommen beisplels- 

10 weise Wasser oder physiologisch vertrSgllche or- 
ganische Ldsungsmlttel in Frage, wie zum Beispiel 
Ethanol, 1.2-PropyIenglykol, Polyglykole und deren 
Derivate, DimethylsuHoxyd, Fettalkohole, Triglyce- 
ride, Partialester des Glycerins und Paraffine. FOr 

15 injizierbare Losungen oder Suspensionen kommen 
zum Beispiel nicht-toxische parenteral vertrSgliche 
Verdunnungsmlttel oder LSsungsmittel in Frage, wie 
zum Beispiel: Wasser, 1,3-Butandiol, Ethanol, 1,2- 
Propylenglykol, Polyglykole In Mischung mit Was- 

20 ser, Ringer's L5sung, Isotonlsche Kochsalziasung 
Oder auch gehSrtete Ole einschlieBlich syntheti- 
scher Mono- oder Diglyceride oder Fettsauren wie 
Oleins^ure. 

Bei der Hersteliung der Zubereitungen kdnnen 

25 bekannte und ubliche Ldsungsvermittler, bezie- 
hungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als 
Ldsungsvermittler und Emulgatoren kommen bel- 
spielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitan- 
fettsaureester wie Sorbitantrioleat. Phosphatide, 

30 wie Lecithin, Acacia, Traganth, polyoxyethyliertes 
Sorbitanmonooleat und andere ethoxyiierte Fettsau- 
reester des Sorbitan, polyoxyethylierte Fette. po- 
lyoxyethylierte Oleotriglyceride. linolisierte 
Oleotriglyceride, Polyethylenoxyd-Kondensations- 

35 produkte von Fettaikoholen, Alkylphenolen oder 
Fettsauren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)- 
imidazolidon-{2). Polyoxyethyliert bedeutet hierisei. 
daB die betreffenden Stoffe Polyoxyethylenketten 
enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemei- 

40 nen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 
10 bis 20 liegt. 

Solche polyoxyethylierte Stoffe k6nnen beispiels- 
weise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhalti- 
gen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder 

45 Diglyceride oder ungesdtti^e Verbindungen wie 
zum Beispiel solchen, die Olsaurereste enthalten) 
mit Ethylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 
Mol Ethylenoxyd pro Mo I Glycerid). 
Beispiele fur Oleotriglyceride sind 0Iiven5f, Erd- 

50 nussol, Rhizinusdl, Sesamol, Baumwollsaatdl, Mais- 
dl. 

Siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstof- 
fe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende X3e- 
biete"1971,S. 191-195. 

55 

Daruberhinaus ist der Zusatz von Konservie- 
rungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, 
zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales 
Aluminiumhydroxyd. Geschmackskorrigentien, SuB- 

60 mitleln, Farbstoffen, Antioxydantten und Komplex- 
bildnern (zum Beispiel Ethylendiaminotetraessigsau- 
re) moglich. Gegebenenfalis ist zur Stabiiisierung 
des Wirkstoffmolekuls mit physiologisch vertragli- 
chen Sauren oder Puffem auf einen pH-Bereich 

65 von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im altgemeinen wird ein 



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moglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) 
pH-Wert bevorzugt. 

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natri- 
ummetabisulfit, AscorbinsSure, Gallussaure, Gah 
lussaure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihy- 
droguajaretsaure, Tocopherole sowie Tocopherole 
+ Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch 
Kompiexbildung binden, beispielsweise Lecithin, As- 
corbinsaure, Phosphorsaure] zur Anwendung. Der 
Zusatz der Synergisten steigert die amtioxygene 
Wirkung der Tocopherole erheblich. 
Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise 
Sorbinsaure, prHydroxybenzbesaureester (zum 
Belspiel Niederalkylester), Benzoesaure, Natrium- 
benzoat, Trichiorisobutyialkohol, Phenol, Kresol, 
Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Be- 
tracht. 

Die pharmazeutische und galenische Handha- 
bung der Wirkstoffe erfotgt nach den ubiichen 
Standardmethoden. Beispielsweise werden Wlrk- 
stoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Tragerstofie 
durch Ruhren oder Homogenisieren (zum Beisplel 
mittels ubiicher Mischgerate) gut vermischt, wobei 
im allgemelnen bei Temperaturen zwischen 20 und 
80** C, vorzugsweise 20 bis 50° C, insbesondere 
bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im ubrigen wird 
auf das folgende Standardwerk verwiesen: 
Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Techno- 
logie. Thieme-Verlag Stuttgart. 1978. 

Die Applikation kann auf die Haut oder Schlerm- 
haut Oder In das Korperinnere erfolgen, beispiels- 
weise oral, peroral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, 
vaginal, lingual, intravends, intraarterielt, intrakar- 
dial, tntramuskular, intraperitoneal, intracutan. sub- 
cutan. Bei den parenteralen Zubereltungsformen 
handelt es sich insbesondere urn sterile beziehungs- 
weise sterilisierte Erzeugnisse. 

Die erfindungsgemaBe Kombination kann auch als 
ein Erzeugnis vorliegen, bei dem jeweils die beiden 
EInzelwirkstoffe in getrennten Formuiierungen vor- 
liegen, so daB auch eine getrennte oder auch zeit- 
lich abgestufte Verabreichung moglich ist. 

Falls solche getrennten Formuiierungen vorlie- 
gen, sind diese aufeinander abgestlmmt und enthal- 
ten die jeweiligen Wirkstoffe in der Dosierungsein- 
heit in denselben Mengen und entsprechenden Ge- 
wichtsverhaltnissen, in denen sie in der 
kombinierten Mischung vorliegen konnen. 

Bei getrennter Anwendung ist es auch moglich, 
daB beide Kombinationspartner nicht gleichzeitig 
verabreicht werden. In solchen Fallen kann zum 
Beisplel das Selegilin 1 mal pro Tag gegeben werden 
(Dosis zum Beisplel 5 - 30 mg) und das Amantadin 
gleichzeitig (Dosis zum Beisplel 50 - 200 mg) und 
dann 3 bis 4 weitere Dosen (zum Beispiel zwischen 
50 - 200 mg) im Abstand von jeweils 4 Stunden. 

In den flussigen Zubereitungen tiegt das Amanta- 
din beispielsweise in Konzentrationen von 2-10, 
vorzugsweise 4-6, insbesondere 5 Gewichtspro- 
zent und das Selegilin in Konzentrationen von 0,1 - 
1, vorzugsweise 0,3 - 0,5, insbesondere 0,375 Ge- 
wichtsprozent vor. 

Fur Zubereitungen, bei denen die erfindungsge- 
maBe Kombination im geschmolzenem Hartfett su- 
spendiert und homogenisiert wird, werden beispiels- 



weise pro 1 Gewichtteil Amantadin (in der Kombinati- 
on) Oder pro 1 Gewichtsteil Selegilin (falls das 
Selegilin als getrennte Formulierung vorliegt) 10-50 
Gewichtsteile Hartfett verwendet, wobei gegebe- 

5 nenfalls auch 0.01 - 1 Gewichtsteile (bezogen auf 1 
Gewichtsteil Amantadin) Sojalecithin zusdtztich bei- 
gemischt werden konnen. 

Fur die Hersteltung von Zubereitungen in Form 
von Tabletten oder Kapsein werden zum Beispiel 

10 pro 1 Gewichtsteil Amantadin (in der Kombination) 
Oder pro 1 Gewichtsteil Selegilin (falls das Selegilin 
als getrennte Formulierung vorliegt) 0,01 - 0,5 Ge- 
wichtsteile Starke oder Gelatine oder 0,005 - 0,3 
Gewichtsteile Vinylpyrrolidon-Vlnylacetat-Copoly- 

15 merisat zur Granulierung verwendet. Gegebenen- 
falls k6nnen vorher pro 1 Gewichtsteil Amantadin (in 
der Kombination) oder pro 1 Gewichtsteil Selegilin 
(fails das Selegilin als getrennte Formulierung vor- 
liegt) 0,01 - 10 vorzugsweise 0.05 - 1 Gewichtsteile 

20 Calciumhydrogenphosphat zugemischt werden. Das 
erhaltene Granulat wird beispielsweise mit Luft, de- 
ren Temperatur zwischen 50 - 70*C liegt. getrock- 
net. 

Das trockene Granulat kann beispielsweise noch 
25 mit 0,005 bis 0,1 Gewichtsteilen Magnesiumstearat, 
0,001 - 0,1 Gewichtsteilen "Siliziumdioxid und/oder 
0,05 - 2 Gewichtsteilen St&rke homogen vermischt 
werden (die zuvor angegebenen Gewichtsteile be- 
ziehen sich jeweils pro 1 Gewichtsteil Amantadin (in 
30 der Kombination) oder pro 1 Gewichtsteil Selegilin 
(falls das Selegilin als getrennte Formulierung vor- 
liegt). 

Beispiele 

35 

Beispiel 1 

Injektionslosung mit 100 mg Amantadinhydrochlorid 
und 7,5 mg Selegilinhydrochlorid 

40 

25 g Amantadinhydrochlorid und 1 ,875 g Selegilin- 
hydrochlorid werden nacheinander in 450 ml mit 
Stickstoff begastem Wasser fur Injektionszwecke 
gelost. Die Losung wird mit Stickstoff begastem 

45 Wasser fur Injektionszwecke auf 500 ml aufgefuilt 
und nach sorgfaltigem Mischen und unter weiterer 
Stickstoffbegasung durch ein Membranfilter der 
Porenweite 0,2 um mit Glasfaservorfilter steril fil- 
trier! Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingun- 

50 gen sowie unter Stickstoffbegasung in farblose Am- 
pullen, Inhalt 2 ml. abgefullt. 2 mi der Losung enthal- 
ten 100 mg Amantadinhydrochlorid und 7,5 mg 
Selegilinhydrochlorid. 

55 Beispiel 2 

Kapsein mit 100 mg Amantadinhydrochlorid und 7,5 
mg Selegilinhydrochlorid 

60 10 kg Amantadinhydrochlorid werden unter Ver- 
wendung eines geeigneten Mischers mit 0,75 kg Se- 
legilinhydrochlorid intensiv gemischt. Danach wird 
die Mischung in einer Wirbelschicht-Spruhgranula- 
tionsapparatur mit einer Losung aus 0,25 kg Gelati- 

65 ne in 2.25 kg Wasser in bekannter Weise granu- 



5 



9 



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10 



liert. Nach Zumischen von 0,85 kg MalsstSrke, 0,1 
kg Magnesiumstearat und 0.05 kg hochdispersem 
Siliziumdioxid wird die Mischung In einer FOIImenge 
von jeweiis 120 mg in Hartgelatinekapsein der GroBe 
2 gefullt. Eine Kapsel enthalt 100 mg Amantadinhy- 
drochlorid und 7.5 mg Selegilinhydrochlorid. 



PatentansprOche fur die Vertragsstaaten: AT, BE, 
CH, DE. FR. GB. IT. LI, LU, NL, SE 

1. Erzeugnis zur Bekampfung der Parkinson- 
schen Krankheit, von Depressionen, der Narkolep- 
sie und dem hirnorganischen Psychotydiom, da- 
durch gekennzeichnet. daB es neben den ubiichen 
pharmazeutischen Trager- und/oder Verdunnungs- 
beziehungswelse Hilfsstoffen Amantadin und Sele- 
gilin oder jeweiis ein physiologisch unbedenkliciies 
Salz beider Wirkstoffe in einer eine synergistlsche 
Wirkung erzeugenden Menge enthalt und in einer 
Form vorliegt, die sowohl eine gemeinsame als auch 
eine getrennte tlierapeutische Anwendung beider 
Wirkstoffe gestattet. 

2. Erzeugnis nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 
zeichnet, daB in der Kombination auf ein Gewichts- 
teil Selegilin jeweiis 0,4 bis 800 Gewichtsteile Aman- 
tadin kommen. 

3. Erzeugnis nach einem oder mehreren der vor- 
angegangenen Anspruche. dadurch gekennzeich- 
net, daB in der Dosierungseinheit die Kombination 
20 bis 800 mg, vorzugsweise 50 bis 600 mg. Amanta- 
din und 1 bis 50 mg, vorzugsweise 3 bis 40 mg, Sele- 
gilin enthalt. 

4. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnis- 
ses nach einem oder mehreren der vorangegange- 
nen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, daB man 
1 Gewichtsteil Selegilin und 0,4 bis 800 Gewichtstei- 
le Amantadin, wobei die Wirkstoffe auch in Form ih- 
rer physiologisch unbedenklichen Saize vorliegen 
konnen, zusammen mit ubiichen Trager- und/oder 
Verdunnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen zu ei- 
nem Erzeugniss verarbeitet, welches der Dosie- 
rungseinheit 20 bis 800 mg Amantadin und 1 bis 50 
mg Selegilin enthalt. 

5. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnls- 
ses nach einem oder mehreren der vorangegange- 
nen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, dafi man 
1 Gewichtsteil Selegilin und 0,4-800 Gewichtsteile 
Amantadin oder deren Salze mit physiologisch unbe- 
denklichen Sauren zusammen mit ubiichen TrSger- 
und/oder Verdunnungs- beziehungsweise Hilfs- 
stoffen bei Temperaturen zwischen 20 und 80'C 
vermischt beziehungsweise homogenisiert, die so 
erhaltene Mischung zur Herstellung von Zuberei- 
tungen, die in der Dosierungseinheit 20-800 mg 
Amantadin und 1-50 mg Selegilin enthalten, in Hohl- 
zellen entsprechender GroBe ausgieBt oder in Kap- 
seln entsprechender GroBe abfullt oder zu Tablet- 
ten verpreBt oder granuliert und dann gegebenen- 
falls unter Zusatz von weiteren ubiichen 
Hilfsstoffen in Kapsein fullt oder zu Tabletten ver- 
preBt Oder unter Venwendung physiologisch unbe- 
denklicher LSsungsmittel L6sungen beziehungswei- 
se Dispersionen herstellt, wobei in solchen flussi- 
gen Zubereitungen die Konzentration an Amantadin 



2-10 Gewichtsprozent und an Selegilin 0, i-1 Ge- 
wichtsprozent ist 

6. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnis- 
ses nach einem oder mehreren der vorangegange- 

5 nen Anspruche, dadurch gekennzeichnet, daB man 
1 Gewichtsteil Selegilin und 0,4-800 Gewichtsteile 
Amantadin oder deren Salze mit physiologisch unbe- 
denklichen Sauren, gegebenenfalls mit mindestens 
einem der Hilfsstoffe Starke, Cellulose, Caiciumhy- 

10 drogenphosphat und modifizierte StSrke vermischt. 
mit einer wassrigen Gelatinelosung oder StarkelS- 
sung Oder einem wassrigen Vinylpyn'olidon- 
Vinylacetat Copolymerisat granuliert und das so er- 
haltene Granulat mit Magnesiumstearat und hoch- 

15 dispersem Siliziumdioxid sowie gegebenenfalls auch 
Starke und/oder Cellulose vermischt und zu Tablet- 
ten verpreBt oder in Kapsein abfOllt. 

7. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnis- 
ses nach einem oder mehreren der vorangegange- 

20 nen Anspruche. dadurch gekennzeichnet, daB man 
1 Gewichtsteil Selegilin und 0,4-800 Gewichtsteile 
Amantadin oder deren Salze mit physiologisch unbe- 
denklichen Sauren, gegebenenfalls nach Zusatz 
von Sojalecithin, bei Temperaturen zwischen 33- 

25 sy^C in geschmolzenem Hartfett suspendiert und 
homogenisiert und anschlieBend die f^ischung in 
Hohlzelien ausgieBt. 

8. Gemeinsame Verwendung von Amantadin und 
Selegilin zur Herstellung von Erzeugnissen nach el- 
se nem oder mehreren der vorangegangenen Anspru- 
che. 

Patentanspruche f Or die Vertragsstaaten : ES, GR 

35 1. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses 
zur Bekampfung der Parkinsonschen Krankheit. 
von Depressoinen, der Narkolepsie und dem hirnor- 
ganischen Psychotydtom, welches Amantadin und 
Selegilin oder jeweiis ein physiologisch unbedenkli- 

40 ches Salz beider Wirkstoffe in einer eine synergi- 
stische Wirkung arzeugenden Menge enthalt und in 
einer Form vorliegt, die sowohl eine gemeinsame als 
auch eine getrennte therapeutische Anwendung bei- 
der Wirkstoffe gestattet, dadurch gekennzeichnet, 

45 daS man 1 Gewichtsteil Selegilin und 0, 4 bis 800 Ge- 
wichtsteile Amantadin wobei die Wirkstoffe auch in 
Formihrer physiologisch unbedenklichen Salze vor- 
liegen konnen, zusammen mit ubiichen Trager- 
und/oder Verdunnungs- beziehungsweise Hilfs- 

50 stoffen zu einem Erzeugniss verarbeitet, welches 
in der Dosierungseniheit 20 bis 800 mg Amantadin 
und 1 bis 50 mg Selegilin enthalt 

2. Verfahren zur Herstellung eines -Efzeugnis- 
ses nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. daB 

55 man 1 Gewichtsteil Selegilin und 0,4-800 Gewichts- 
teile Amantadin oder deren Salze mit physiologisch 
unbedenklichen Sauren zusammen mit ublkihen Tra- 
ger- und/oder Verdunnungs- -beziehungsweise 
Hilfsstoffen bei Temperaturen zwischen 20 und 

60 800*c vermischt beziehungsweise homogenisiert, 
die so erhaltene Mischung zur Herstellung von Zu- 
bereitungen, die in der Dosierungseinheit 20-800 
mg Amantdin und 1-50 mg Selegilin enthalten, in 
Hohlzelien entsprechender GroBe ausgieBt oder in 

65 Kapsein entsprechender GroBe abfullt oder zu Ta- 



6 



11 



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12 



bletten verpreBt oder granuliert und dann gegebe- 
nenfalls unter Zusatz von weiteren Qblichen Hilfs- 
stoffen in Kapsein fulit oder zu Tabletten verpreBt 
Oder unter Venwendung physioiogisch unbedenkli- 
cher Ldsungsmittel Ldsungen beziehungsweise 5 
Dispersionen herstellt, uobei in soLciien flusslgen 
Zubereitungen die Konzentration an Amantadin 2 - 
10 Gewichtsprozent und an SeleglLin 0, 1 - 1 Ge- 
wlchtsprozent ist 

3. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnis- 10 
ses nach einem oder mehreren der vorangegange- 

nen AnsprOche, dadurch gekennzeichnet, daB man 
1 Gewlclitsteii Selegilin und 0,4-800 Gewichtsteiie 
Amantadin oder deren Salze mit pliysioiogisch unbe- 
denklichen Sauren gegebenenfails mit mindestens 15 
einem der Hitfsstoffe Starke, Cellulose, Calcium- 
liydrogenpliosphat und modifizierte Starke ver- 
mischt, mit einer wassrigen Gelatinelosung oder 
St§rke!6sung oder einem wassrigen Vinylpyrroiidon 
VInylacetat Copolymerisat granuliert und das 20 
erhaitene Granulat mit Magnesiumstearat und so 
hochdispersem Sitlziumdioxid sowte gegebenenfails 
auch Starke und/oder Cellulose vermischt und zu 
Tabletten verpreBt oder in Kapsein abfullt. 

4. Verfahiren zur Herstellung eines Erzeugnis- 25 
ses nach einem der mehreren der vorangegange- 

nen AnsprOche, dadurch gekennzeichnet, daB man 
1 Gewichtsteil Selegilin und 0, 4 - 800 Gewichtsteiie 
Amantadin oder deren Salze mit physioiogisch unbe- 
denklichen Sauren gegebenenfails nach Zusatz 30 
von Sojalecithin, bei Temperaturen zwischen 33- 
37*C in geschmolzenem Hartfett suspendiert und 
homogenisiert und anschlieBend die Mischung In 
HohLzellen ausgieBt. 

35 

Claims for the contracting states: AT, BE, CH, DE, 
FR, GB, IT. LI. LU. NL, SE 

1. A product for the treatment of Parkinson's dis- 
ease, depression, narcolepsy and cerebro-organic 40 
psychotydioma, characterized in that, in addition to 

the usual pharmaceutical excipients and/or diluents 
or auxiliaries, it contains amantadine and/or sele- 
giline or a physiologically acceptable salt thereof in 
a quantity which produces a synergistic effect and 45 
is present in a form which enables the two active 
substances to be therapeutically applied both to- 
gether and also separately. 

2. A product as claimed in claim 1 , characterized 

in that the combination contains 0.4 to 800 parts by 50 
weight amantadine to 1 part by weight selegiline. 

3. A product as claimed in one or more of the pre- 
ceding claims, characterized in that the combination 
contains 20 to 800 mg and preferably 50 to 600 mg 
amantadine and 1 to 50 mg and preferably 3 to 40 mg 55 
selegiline in the dosage unit. 

4. A process for the preparation of the product 
claimed in one or more of the preceding claims, char- 
acterized in that 1 part by weight selegiline and 0.4 

to 600 parts by weight amantadine, optionally in the 60 
form of their physiologically acceptable salts, are 
processed together with typical excipients and/or 
diluents or auxiliaries to form a product containing 
20 to 800 mg amantadine and 1 to 50 mg selegiline in 
the dosage unit. 65 



5. A process for the preparation of the product 
claimed in one or more of the preceding claims, char- 
acterized in that 1 part by weight selegiline and 0.4 
to 800 parts by weight amantadine or salts thereof 
with physiologically acceptable acids are mixed or 
homogenized together with typical excipients and/or 
diluents or auxiliaries at temperatures In the range 
from 20 to BO^'C, the resulting mixture - for the pro- 
duction of preparations containing 20 to 800 mg 
amantadine and 1 to 50 mg selegiline in the dosage 
unit - is poured out into hollow cells of correspond- 
ing size or packed into capsules of corresponding 
size, or compressed to tablets or granulated and 
then packed into capsules or compressed to tab- 
lets, optionally with addition of other typical auxilia- 
ries, or solutions or dispersions are prepared using 
physiologically acceptable solvents, the concentra- 
tions of amantadine and selegiline in such liquid 
preparations being 2-10% by weight and 0.1-1% by 
weight, respectively. 

6. A process for the preparation of the product 
claimed in one or more of the preceding claims, 
characterized in that 1 part by weight selegiline and 
0.4 to 800 parts by weight amantadine or salts 
thereof with physiologically acceptable acids, 
optionally mixed with at least one of the auxiliaries 
starch, cellulose, calcium hydrogen phosphate and 
modified starch, are granulated with an aqueous 
gelatine solution or starch solution or an aqueous 
vinyl pyrrolidone/vinyl acetate copolymer and the 
granulate thus obtained is mixed with magnesium 
stearate and highly disperse silicon dioxide and. op- 
tionally, with starch and/or cellulose and the result- 
ing mixture is compressed to tablets or packed in 
capsules. 

7. A process for the preparation of the product 
claimed in one or more the preceding claims, charac- 
terized In that 1 part by weight selegiline and 0.4 to 
800 parts by weight amantadine or salts thereof with 
physiologically acceptable acids are suspended and 
homogenized in molten hard fat at temperatures of 
33 to 37*'C, optionally after the addition of soybean 
lecithin, and the mixture is subsequently poured out 
into hollow cells. 

8. The use of amantadine and selegiline together 
for the preparaton of the products claimed in one 
or more of the preceding claims. 

Claims for the contracting states: ES, GR 

1. A process for the production of a product for 
the treatment of Parkinson's disease, depression, 
narcolepsy and cerebro-organic psychotydioma, 
which contains amantadine and selegiline or a physi- 
ologically acceptable salt thereof In a quantity which 
produces a synergistic effect and is present in a 
form which enables the two active substances to be 
therapeutically applied both together and also sepa- 
rately, characterized in that 1 part by weight sele- 
giline and 0.4 to 800 parts by weight amantadine, op- 
tionally in the form of their physiologically accepta- 
ble salts, are processed together with typical 
excipients and/or diluents or auxiliaries to form a 
product containing 20 to 800 mg amantadine and 1 to 
50 mg selegiline in the dosage unit. 



7 



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2. A process for the preparation of a product as 
claimed in ciatm 1, characterized in that 1 part by 
weight selegiline and 0.4 to 800 parts by weight 
amantadine or salts thereof with physiotogicaity ac- 
ceptable acids are mixed or homogenized together 
with typical excipients and/or diluents or auxiliaries 
at temperatures in the range from 20 to 80^C, the 
resulting mixture - for the production of prepara- 
tions containing 20 to 800 mg amantadine and 1 to 50 
mg selegiline in the dosage unit - is poured out into 
hollow cells of corresponding size or packed into 
capsules of corresponding size or compressed to 
tablets or granulated and then packed into capsules 
or compressed to tablets, optionally with addition of 
other typical auxiliaries, or solutions or dispersions 
are prepared using physiologically acceptable sol- 
vents, the concentrations of amantadine and sele- 
giline In such liquid preparations being 2-10% by 
weight and 0.1-1% by weight, respectively. 

3. A process for the preparation of a product as 
claimed in one or more of the preceding claims, char- 
acterized in that 1 part by weight selegiline and 0.4 
to 800 parts by weight amantadine or salts thereof 
with physiologically acceptable acids, optionally 
mixed with at least one of the auxiliaries starch, cel- 
lulose, calcium hydrogen phosphate and modified 
starch, are granulated with an aqueous gelatine so- 
lution or starch solution or an aqueous vinyl pyrro- 
lidone/vinyl acetate copolymer and the granulate 
thus obtained is mixed with magnesium stearate and 
highly disperse silicon dioxide and, optionally, with 
starch and/or cellulose and the resulting mixture is 
compressed to tablets or packed in capsules. 

4. A process for the preparation of a product as 
claimed in one or more of the preceding claims, char- 
acterized in that 1 part by weight selegiline and 0.4 
to 800 parts by weight amantadine or salts thereof 
with physiologically acceptable acids are suspend- 
ed and homogenized in molten hard fat at tempera- 
tures of 33 to 37'C, optionally after the addition of 
soybean lecithin, and the mixture is subsequently 
poured out into hollow cells. 

Revendications pour les Etats contractants: AT, 
BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE 

1. Produit utilisable dans la lutte centre la maladie 
de Parkinson, les depressions, la narcolepsie et le 
psychosyndrome organ oc6r6bral, caracterise en 
ce qu*il contient, outre les excipients et/ou diluants 
ou adjuvants pharmaceutiques usuels, de I'amanta- 
dine et de la s6l6giline ou un sel physiologiquement 
acceptable de chacune de ces deux substances ac- 
tives dans une quantity qui produit un effet synergi- 
que, et en ce qu'il se presente sous une forme qui 
permet aussi bien une application th§rapeutique 
commune que s^parde des deux substances acti- 
ves. 

2. Produit selon la revendication 1, caract^ris^ 
en ce qu'il entre chaque fois dans la combinaison, 
pour 1 partie en poids de s^l6giiine, de 0,4 ^ 800 
parties en poids d*amantadine. 

3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caracteri- 
se en ce que la combinaison contient, dans Tunit^ 
posologique, de 20 a 800 mg, de preference de 50 k 



600 mg d'amantadine et de 1 a SO mg, de preference 
de 3 ^ 40 mg de selegiline. 

4. Precede de preparation d'un produit selon 
t'une quelconque des revendications 1^3, caracte- 

5 rise en ce qu'on travallle 1 partie en poids de selegili- 
ne et 0,4 k 800 parties en poids d'amantadine, ces 
substances actives pouvant aussi se presenter 
sous forme de leurs sels physiologiquement aocep- 
tables, avec des excipients et/ou diluants ou adju- 

10 vants usuels, pour former un produit qui contient, 
dans I'unite posologique, de 20 k 800 mg d'amantadi- 
ne et de 1 ^ 50 mg de selegiline. 

5. Procede de preparation d'un produit selon 
Tune quelconque des revendications 1 ^ 3. caracte- 

15 rise en ce qu*on melange ou homogeneise avec des 
excipients et/ou diluants ou adjuvants usuels, a des 
temperatures comprises entre 20 et 80*C. 1 partie 
en poids de selegiline et 0,4 k 800 parties en poids 
d'amatadine ou de leurs sels avec des acides phy- 

20 siologiquement acceptables et, pour la confection 
de preparations qui contiennent de 20 k 800 mg 
d'amatadine et de 1 50 mg de selegiline dans Tunitl 
posologique, on verse le melange ainsi obtenu dans 
des cellules creuses de dimensions appropriees ou 

25 on en remplit des capsules de dimensions appro- 
priees ou on le presse en comprimes ou on le granu- 
le, puis, avec addition eventuetle d'autres adju- 
vants usuels, on en remplit des capsules ou on le 
presse en comprimes, ou on prepare des solutions 

30 ou des dispersions en utilisant des solvants physio- 
logiquement acceptables. les concentrations d'ama- 
tadine et de selegiline dans de telles preparations li- 
quides etant respectivement de 2 ^ 10% en poids et 
de0,1 &1% en poids. 

35 6. Precede de preparation d'un produit selon 
Tune quelconque des revendications 1 k 3, caracte- 
rise en ce qu'on melange 1 partie en poids de selegili- 
ne et 0.4 a 800 parties en poids d'amantadine ou <je 
leurs sels avec des acides physiologiquement ac- 

40 ceptables. eventuellement avec au moins Tun des 
adjuvants amidon, cellulose, hydrogenophosphate 
de calcium et amidon modifie. on le granule avac une 
solution aqueuse de gelatine, une solution d'amidon 
ou un copolymere vinylpyrrolidone/acetate de viny- 

45 le aqueux, on melange le granule ainsi obtenu avec 
du stearate de magnesium, du dioxyde de silicium 
fortement disperse et eventuellement de I'amidon 
et/ou de la cellulose et on le presse en comprimes ou 
on en remplit des capsules. 

50 7. Precede de preparation d'un produit selon 
Tune quelconque des revendications 1 k 3, caracte- 
rise en ce qu'on met en suspension et on homogenei- 
se dans une graisse dure fondue, a une temperatu- 
re comprise entre 33 et 37*»C, 1 partie en poids de 

55 selegiline et 0,4 a 800 parties en poids d'amatadine 
ou de leurs sels avec des acides physiologiquement 
acceptables, eventuellement apres addition de leci- 
thine de soja. puis on verse le melange dans ces cel- 
lules creuses. 

60 8. Utilisation simultanee d'amantadine et de selegi- 
line pour ta preparation de produits selon I'une quel- 
conque des revendications 1 a 3. 



65 



8 



15 



EP0 241 809 B1 



16 



Revendications pour les Etats contractants: ES, GR thine de soja, puis on verse le melange dans des cel- 

lules creuses. 

1. Proc^d6 de preparation d'un produH utilisable 
dans la lutte contre la maladie de Parkinson, les de- 
pression, la narcoiepsie et le psychosyndrome or- 5 
ganoc§rebra}. produit qui contient de Tamantadine 

et de la selegiline ou un sel physiologiquement ac- 
ceptable de chacune de ces deux substances acti- 
ves dans une quantity produisant un effet synergi- 
que, et qui se presente sous une forme qui permet 10 
aussi bien une application th^rapeutique commune 
que s6paree des deux substances actives, caracte- 
rise en ce qu*on travailie 1 partie en poids de selegili- 
ne et 0,4 h 800 parties en poids d'amatadine, ces 
substances actives pouvant aussi se presenter 15 
sous forme de leurs sels physiologiquement accep- 
tables, avec des excipients et/ou diluants ou adju- 
vants usuels, pour former un produit qui contient, 
dans I'unite posologique, de 20 a 800 mg d'amatadine 
et de 1 & 50 mg de selegiline. 20 

2. Precede de preparation d'un produit selon la 
revendication 1 , caracterise en ce qu*on melange ou 
homogeneise avec des excipients et/ou diluants ou 
adjuvants usuels, a des temperatures comprises 
entre 20 et 80*, 1 partie en poids de selegiline et 0,4 26 
k 800 parties en poids d'amatadine ou de leurs sels 
avec des acides physiologiquement acceptables et, 
pour la confection de preparations qui contiennent 

de 20 a 800 mg d'amantadine et de 1 a 50 mg de 
selegiline dans I'unite posologique, on verse le 30 
melange ainsi obtenu dans des cellules creuses de 
dimensions appropriees ou on en remplit des cap- 
sules de dimensions appropriees ou on te presse en 
comprimes ou on le granule, puis, avec addition 
eventuelle d'autres adjuvants usuels, on en remplit 35 
des capsules ou on le presse en comprimes, ou on 
prepare des solutions ou des dispersions en 
utilisant des solvents physiologiquement accep- 
tables. les concentrations d'amatadine et de sele- 
giline dans de telles preparations liquides etant 40 
respectivement de 2 a 1 0% en poids et de 0, 1 a 1 % en 
poids. 

3. Precede de preparation d'un produit selon la 
revendication 1 ou 2, caracterise en ce qu'on melan- 
ge 1 partie en poids de selegiline et 0,4 a 800 parties 45 
en poids d'amatadine ou de leurs sels avec des aci- 
des physiologiquement acceptables, eventueilement 
avec du moins Tun des adjuvants amidon, cellulose, 
hydrogenophosphate de calcium et amidon modifie, 

on le granule avec une solution aqueuse de geiati- 50 
ne. une solution d'amldon ou un copolymere vinyl- 
pyrrolidone/acetate de vinyle aqueux, on melange le 
granule ainsi obtenu avec du stearate de magne- 
sium, du dioxyde de sillclum fortement disperse et 
eventueilement de I'amidon et/ou de la cellulose et 55 
on le presse en comprimes ou on en remplit des cap- 
sules. 

4. Precede de preparation d'un produit selon 
Tune quelconque des revendications 16 3, caracte- 
rise en ce qu'on met en suspension et on homogenei- 60 
se dans une graisse dure fondue.^ une temperatu- 
re comprise entre 33 et 37'C, 1 partie en poids de 
selegiline et 0,4 a 800 parties en poids d'amatadine 

ou de leurs sels avec des acides physiologiquement 
acceptables, eventueilement apres addition de teci- 65 



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